兒童再生障礙性貧血診療規(guī)范
一、概述
再生障礙性貧血（Aplastic anemia，AA）是一組以骨髓有核細(xì)胞增生減低和外周兩系或三系（全血）血細(xì)胞減少 為特征的骨髓衰竭性疾病，屬于骨髓造血衰竭（Bone marrow failure, BMF）綜合征的一種。其年發(fā)病率在我國(guó)為 0.74/10 萬人口，可發(fā)生于各年齡組，男、女發(fā)病率無明顯差異。
BFM 分為先天性和獲得性兩大類。先天性 BFM 主要包括Fanconi 貧 血 （ FA ）、 先 天 性 角 化 不 良 （ DC ）、Shwachman-Diamond 綜合征（SDS）、Diamond-Blackfan 貧血（DBA）和先天性無巨核細(xì)胞性血小板減少癥（CAMT）等。 獲得性BMF 又分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。
1.原發(fā)性BMF 主要包括：（1）源于造血干細(xì)胞質(zhì)量異常的 BMF，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH ） 和 骨 髓 增 生 異 常 綜 合 征（Myelodysplastic syndrome, MDS）；（2）自身免疫介導(dǎo)的 BMF，其中又包括細(xì)胞免疫介導(dǎo)的 BMF（如 AA）和自身抗體介導(dǎo)的BMF；（3）意義未明的血細(xì)胞減少（ICUS）［包括非克隆性 ICUS、意義未明克隆性血細(xì)胞減少（CCUS）］，這些情況可以是某特定疾病的過渡階段，可發(fā)展為 MDS 或其他血液病，也可能是尚未認(rèn)知的某疾病。
2.繼發(fā)性BMF：造成繼發(fā)性 BMF 的因素較多。主要包括：
（1）造血系統(tǒng)腫瘤，如毛細(xì)胞白血病（HCL）、T 細(xì)胞型大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（T-LGLL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等；（2）其他系統(tǒng)腫瘤浸潤(rùn)骨髓；（3）骨髓纖維化；（4）嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)性貧血；（5）急性造血功能停滯；（6）腫瘤性疾病因放化療所致骨髓抑制等；（7）藥物、放射損傷、病毒感染等。
二、適用范圍
本規(guī)范主要適用于經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓病理、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)等檢查確診的兒童和青少年AA 患兒。
三、診斷
（一）臨床表現(xiàn)
主要表現(xiàn)為貧血、出血、感染等血細(xì)胞減少的相應(yīng)臨床表現(xiàn)。一般無肝、脾、淋巴結(jié)腫大。
（二）實(shí)驗(yàn)室檢查
1.必需檢測(cè)項(xiàng)目：（1）血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)、血紅蛋白（HGB）水平、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比和絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)（PLT）和形態(tài)。（2）多部位骨髓穿刺：首選髂骨骨髓穿刺，如髂骨不能診斷可進(jìn)行胸骨骨髓穿刺，1 歲以下嬰兒建議脛骨穿刺。骨髓涂片分析：造血細(xì)胞增生程度；粒、紅、淋巴系細(xì)胞形態(tài)和階段百分比；巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)；小粒造血細(xì)胞面積；是否有異常細(xì)胞等。（3）骨髓活檢：至少取 2 cm 骨髓組織（髂骨）標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布（有無灶性CD34+細(xì)胞分布等）情況，以及是否存在骨髓浸潤(rùn)、骨髓纖維化等。（4）流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)骨髓 CD34+細(xì)胞數(shù)量。（5）肝、腎、甲狀腺功能，其他生化，病毒學(xué)（包括肝炎病毒、EBV、CMV 等）及免疫固定電泳檢查。（6）血清鐵蛋白、葉酸和維生素 B12 水平。（7）流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè) PNH 克隆（CD55、CD59、Flaer）。（8）免疫相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：T 細(xì)胞亞群（如 CD4+、CD8+、 Th1、Th2、Treg 等）及細(xì)胞因子（如 IFN-γ、IL-4、IL-10 等）、自身抗體和風(fēng)濕抗體、造血干細(xì)胞及大顆粒淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)標(biāo)志檢測(cè)。（9）細(xì)胞遺傳學(xué)：常規(guī)核型分析、熒光原位雜交［del（5q33）、del（20q）、?7、+8 等］以及遺傳性疾病篩查（兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗(yàn)），胎兒血紅蛋白檢測(cè)。（10）基因檢查：高度懷疑為先天性 BMF 或有陽(yáng)性家族史者建議進(jìn)行先天性骨髓衰竭性疾病相關(guān)的 基因檢查。（11）其他：心電圖、腹部超聲、超聲心動(dòng)圖及其他影像學(xué)檢查（如胸部X 線或 CT 等），以評(píng)價(jià)其他原因?qū)е碌脑煅惓！?
2.可選檢測(cè)項(xiàng)目（有條件的醫(yī)院可開展以下項(xiàng)目）：（1）骨髓造血細(xì)胞膜自身抗體檢測(cè)；（2）端粒長(zhǎng)度及端粒酶活性檢測(cè)、端粒酶基因突變檢測(cè)；（3）體細(xì)胞基因突變檢測(cè)；（4）血 TPO 水平測(cè)定；（5）單核苷酸多態(tài)性芯片核型分析檢測(cè)染色體不平衡缺陷。
（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.血常規(guī)檢查：紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板減少，校正后 的網(wǎng)織紅細(xì)胞＜1％。至少符合以下 3 項(xiàng)中的 2 項(xiàng)：①血紅蛋白＜100 g／L；②血小板＜100×109／L；③中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1.5×109／L(如為兩系減少則必須包含血小板減少)。
2.骨髓穿刺檢查：骨髓有核細(xì)胞增生程度活躍或減低，骨髓小粒造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、 漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞等)比例增高；巨核細(xì)胞明顯減少或缺如， 紅系、粒系可明顯減少。由于兒童不同部位造血程度存在較大差異，骨髓穿刺部位推薦首選髂骨或脛骨(年齡小于 1 歲者)。
3.骨髓活檢：骨髓有核細(xì)胞增生減低，巨核細(xì)胞減少或 缺如，造血組織減少，脂肪和(或)非造血細(xì)胞增多，無纖維組織增生，網(wǎng)狀纖維染色陰性，無異常細(xì)胞浸潤(rùn)。如骨髓活 檢困難可行骨髓凝塊病理檢查。
4.除外檢查：必須除外先天性和其他獲得性、繼發(fā)性 BMF。
（四）分型診斷標(biāo)準(zhǔn)
符合上述 AA 診斷標(biāo)準(zhǔn)者，根據(jù)骨髓病理及外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)分型。
1.重型 AA (severe aplastic anemia，SAA)：（1）骨髓有核細(xì)胞增生程度 25％～50％，殘余造血細(xì)胞少于 30％或有核細(xì)胞增生程度低于 25％；（2）外周血象至少符合以下 3
項(xiàng)中的 2 項(xiàng)：①中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5×109／L；②血小板計(jì)數(shù)＜20×109／L；③網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜20×109/L，或校 正后的網(wǎng)織紅細(xì)胞＜1％。
2.極重型AA (very severe aplastic anemia，VSAA)： 除滿足SAA 條件外，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.2×109／L。
3.非重型 AA (non-severe aplastic anemia，NSAA)： 未達(dá)到 SAA 和 VSAA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。需參考有關(guān)成份輸血指征， 確定是否屬于“依賴輸血 NSAA”。
（五）鑒別診斷
1.先天性BMF：診斷獲得性再障必先除外先天性 BMF。范可尼貧血（FA）、先天性角化不良（DC）和Shwachman-Diamond 綜合征（SDS）是最為常見的先天性 BFM 類型，其中 FA 最為多見。由于典型的 DC 存在明顯的色素沉著、趾／指甲萎縮和口腔黏膜白斑等三聯(lián)征，不難診斷。但 有些 DC 的三聯(lián)征最初并不典型，而是隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸顯現(xiàn)，因此該部分病例需高度重視家族史的詢問。SDS 多于嬰兒期起病，常伴隨嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或伴有胰腺外分泌功能異常導(dǎo)致的消化不良癥狀，故不難與獲得性AA 鑒別。而對(duì)于不存在明顯軀體畸形或智力落后的FA，絲裂霉素 C 誘導(dǎo)的染色體斷裂試驗(yàn)和二代測(cè)序的先天性BMF 基因檢測(cè)意義重大，但該試驗(yàn)技術(shù)難度較大，普遍開展有一定困難。下列臨床建議可資參考：（1）對(duì)于小于 3 周歲患兒，診斷獲得性 AA 須非常慎重。（2）存在內(nèi)臟畸形（如先天性心臟病、腎臟畸形等）者，需更多考慮先天性 BFM 的可能性。故超聲檢查
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